کشف نقش برجسته یک نوع آنزیم در درمان پارکینسون

مغز انسان، در طول تاریخ همواره عنوان «مرز ناخودآگاه» علوم پزشکی را برای خود حفظ کرده است. در حالی که دانش پزشکی در بسیاری از حوزه‌ها پیشرفت‌های چشمگیری داشته است، هنوز بیماری‌هایی وجود دارند که هم از نظر تشخیص و هم درمان، چالش‌برانگیز باقی مانده‌اند. یکی از مهم‌ترین این بیماری‌ها، بیماری پارکینسون است. پارکینسون یک بیماری نورودژنراتیو (ناشی از تخریب تدریجی سلول‌های عصبی) است که عمدتاً با نشانه‌های حرکتی مانند لرزش، سفتی عضلات، کاهش سرعت حرکتی و اختلال در تعادل همراه است. این بیماری اغلب در افراد بالای ۶۰ سال ظاهر می‌شود، اما گاهی اوقات حتی در سنین پایین‌تر نیز دیده می‌شود. اما چه چیزی باعث ایجاد این بیماری می‌شود؟ و مهم‌تر از همه، آیا راهی برای متوقف کردن آن وجود دارد؟

آلفا-سینکلئین، همان دشمنی که ما فکر می‌کردیم تنهاست

در دهه‌های اخیر، پژوهشگران توانسته‌اند نقش یک پروتئین به نام «آلفا-سینکلئین» را در بروز بیماری پارکینسون شناسایی کنند. این پروتئین در حالت طبیعی در عملکرد سیناپسی (ارتباط بین نورون‌ها) نقش دارد، اما در مواردی که به‌صورت غیرطبیعی تجمع می‌یابد، موجب تشکیل ساختار‌هایی به نام لوی‌بادی‌ها (Lewy bodies) در داخل سلول‌های عصبی می‌شود.

این تجمع پروتئینی، سبکی از سم درون سلولی را به وجود می‌آورد که به مرور باعث مرگ سلول‌های تولیدکننده دوپامین در منطقه سبکه سیاه مغز (Substantia Nigra) می‌شود. دوپامین، یک نوروترانسمیتر (رساننده عصبی) است که نقش بحرانی در کنترل حرکات داوطلبانه بدن دارد.
سوالی که محققان را در دهه‌های اخیر درگیر کرده این است: آیا مشکل فقط در وجود آلفا-سینکلئین است؟ تحقیقات اخیر دانشمندان دانشگاه کمبریج و مراکز معتبر تحقیقاتی دیگر، نشان داده‌اند که اثرات آلفا-سینکلئین بر روی سلول‌های عصبی، تنها به صورت مستقیم و از طریق تشکیل بدن‌های لِوی نیست. بلکه این پروتئین با دخالت در مسیر‌های سیگنالینگ و متابولیک داخل سلول، زنجیره‌ای از واکنش‌های آسیب‌رسان را به حرکت درمی‌آورد. یکی از کلیدی‌ترین اهدافی که تحت تأثیر این تغییرات قرار می‌گیرد، آنزیم ATP-Citrate Lyase (ACLY) است.

ACLY چیست و چرا مهم است؟

ACLY یک آنزیم ضروری است که در متابولیسم انرژی سلولی نقش دارد. این آنزیم در تبدیل سیترات به استیل-CoA کمک می‌کند، یکی از مراحل اصلی در تولید اسید‌های چرب و استوئید‌ها که برای عملکرد صحیح سلول‌ها ضروری هستند.
در سلول‌های عصبی، ACLY نقشی حیاتی در تولید انرژی، حفظ غشاء سلولی و انتقال سیگنال‌های داخلی دارد. بنابراین، هر نوع اختلال در فعالیت این آنزیم، می‌تواند به سرعت به اختلال در عملکرد نورون‌ها منجر شود.

چگونه آلفا-سینکلئین ACLY را مختل می‌کند؟

بر اساس مطالعات اخیر منتشره در مدیکال نیوز، آلفا-سینکلئین در حالت تجمع یافته قادر است با ACLY تعامل برقرار کند و از فعالیت طبیعی آن بکاهد. این تعامل منجر به کاهش تولید استیل-CoA، اختلال در سنتز اسید‌های چرب و کلسترول، کاهش توانایی سلول در مقابله با استرس اکسیداتیو، ضعف در حفظ غشاء سلولی و ارتباطات سیناپسی، تسریع مرگ سلولی (Apoptosis) شود. این زنجیره واکنش‌ها، در نهایت به کاهش تعداد نورون‌ها منجر می‌شود و علائم شناخته‌شده پارکینسون را به وجود می‌آورد.

یک رویکرد نوین در درمان

یکی از بزرگ‌ترین تحولات در تحقیقات اخیر، توجه به این نکته است که شاید نتوانیم یا نباید فقط به دنبال حذف کامل آلفا-سینکلئین باشیم. این پروتئین در برخی از فرایند‌های طبیعی نیز نقش دارد و ممکن است سطوح پایین آن ضروری باشند.

به جای آن، محققان اکنون روی بازگرداندن عملکرد طبیعی سلول‌ها تمرکز کرده‌اند. یعنی با هدف‌گیری از آنزیم‌هایی مثل ACLY، بتوان از مرگ نورون‌ها جلوگیری کرد یا آن را معکوس کرد حتی در صورت وجود آلفا-سینکلئین.

این رویکرد، نه تنها از نظر علمی جذاب است، بلکه از نظر بالینی نیز امیدوارکننده است. زیرا دارو‌های هدف‌گیرنده ACLY قبلاً در بیماری‌های دیگری مانند سرطان و بیماری‌های قلبی-عروقی تست شده‌اند؛ این آنزیم یک هدف قابل دسترس برای دارو‌ها است و اصلاح متابولیسم سلولی می‌تواند اثرات ضدالتهابی و محافظت‌کننده اضافی داشته باشد.

یک چرخش در درمان پارکینسون

در این راستا، پروفسور دیوید روبینشتاین، سرپرست این پروژه تحقیقاتی و متخصص برجسته علوم اعصاب، می‌گوید: «ما قبلاً فکر می‌کردیم که اصل مشکل در پارکینسون، وجود آلفا-سینکلئین است. اما اکنون دریافته‌ایم که این پروتئین، مانند یک سموم تخریب‌کننده، باعث اختلال در سایر مسیر‌های حیاتی داخل سلول می‌شود. کشف اینکه ACLY یکی از این نقاط آسیب‌پذیر است، فرصتی منحصر‌به‌فرد برای توسعه درمان‌هایی با هدف بازگرداندن عملکرد طبیعی سلول‌ها فراهم کرده است.» این نشان می‌دهد که تمرکز درمانی دارد از یک رویکرد واکنشی یعنی کاهش علائم به یک رویکرد پیشگیرانه و متوقف کردن پیشرفت بیماری تغییر می‌کند.

از دارو‌های عمومی به طب شخصی‌سازی‌شده

یکی دیگر از دستاورد‌های مهم این تحقیقات، امکان شخصی‌سازی درمان است. با پیشرفت‌های اخیر در زمینه ژنومیکس، بیوانفورماتیک و بیوشیمی، ممکن است در آینده بیماران مبتلا به پارکینسون با انجام یک سری آزمایش‌های ساده، بتوانند ببینند که کدام مسیر‌های متابولیکی در سلول‌های آنها بیشترین اختلال را دیده‌اند.
در این سناریو، پزشکان می‌توانند دارویی را انتخاب کنند که دقیقاً به آن مسیر هدف‌گیری شده است چیزی شبیه به آنچه در طب دقیق (Precision Medicine) دیده می‌شود. این روش نه تنها موثرتر است، بلکه میزان عوارض جانبی را نیز کاهش می‌دهد و می‌تواند منجر به بهترین نتایج درمانی برای هر فرد شود.
با این حال، هنوز مسیر طولانی‌ای در پیش است. مطالعات فعلی در مرحله آزمایشگاهی و بر روی مدل‌های حیوانی انجام شده‌اند. گام بعدی، تست بالینی این دارو‌ها در انسان است. این فرایند ممکن است چندین سال به طول بینجامد، اما شواهد موجود نشان می‌دهد که این رویکرد امیدوارکننده است. همچنین، این کشف می‌تواند به درک بهتر سایر بیماری‌های نورودژنراتیو مانند آلزایمر نیز کمک کند، زیرا مکانیسم‌های مشترکی مانند تجمع پروتئین‌های غیرطبیعی و اختلال در متابولیسم سلولی در این بیماری‌ها نیز مشاهده می‌شود.

 گامی بزرگ به سوی درمان پایدار پارکینسون

کشف نقش ACLY در بیماری پارکینسون، یکی از مهم‌ترین دستاورد‌های علمی اخیر در حوزه علوم اعصاب محسوب می‌شود. این یافته نه تنها یک هدف درمانی جدید را شناسایی کرده، بلکه نحوه تفکر ما درباره بیماری‌های نورودژنراتیو را نیز تغییر داده است.
اگرچه هنوز دوران درمان قطعی پارکینسون فراموش نشده است، اما این کشف نشان می‌دهد که ما به سمتی حرکت می‌کنیم که در آن، درمان‌ها فقط علائم را کاهش نخواهند داد، بلکه روند بیماری را متوقف یا حتی معکوس خواهند کرد. هر کشف در مغز، یک گام به سوی آزادی از بیماری‌هایی است که تا دیروز غیرقابل درمان بودند.