چگونه آلزایمر سلولهای مغز را از بین میبرد
به گزارش خبرگزاری آنا؛ پژوهشگران با بررسی هزاران سلول مغزی انسان به سازوکاری دست یافتهاند که تاکنون کمتر مورد توجه قرار گرفته بود. این فرآیند که «کاریوپتوز» (Karyoptosis) نام دارد، زمانی آغاز میشود که پروتئینهای آسیبزا درون نورونها انباشته میشوند و مجموعهای از واکنشهای شیمیایی را به راه میاندازند که در نهایت به فروپاشی هسته سلول و مرگ آن میانجامد.
نتایج این پژوهش منتشر شده در سایت «ساینس دیلی» (Science Daily)؛ نشان میدهد هدف قرار دادن این مسیر شاید بتواند سرعت از دست رفتن سلولهای عصبی را کاهش دهد و فرصت بیشتری برای اثرگذاری درمانهای آینده فراهم کند.
حلقه گمشده در مرگ نورونها
بیماری آلزایمر، زوال عقل پیشانیـگیجگاهی و برخی دیگر از بیماریهای تحلیلبرنده دستگاه عصبی، ویژگی مشترکی دارند؛ تجمع تدریجی پروتئینهایی که ساختار طبیعی خود را از دست دادهاند و درون سلولهای عصبی انباشته میشوند. دانشمندان سالها میدانستند که این تجمع با مرگ نورونها ارتباط دارد، اما سازوکاری که این دو پدیده را به یکدیگر متصل میکند، هنوز بهطور کامل شناخته نشده بود.
پژوهشگران اکنون معتقدند «کاریوپتوز» همان حلقه گمشدهای است که میتواند این ارتباط را توضیح دهد. در این فرآیند، هسته سلول که محل نگهداری ماده ژنتیکی و مرکز کنترل فعالیتهای حیاتی سلول است، بهتدریج کوچک میشود، شکل طبیعی خود را از دست میدهد و در نهایت از هم میپاشد. با نابودی هسته، سلول دیگر قادر به ادامه فعالیت نیست و از بین میرود.
برخلاف برخی مسیرهای شناختهشده مرگ سلولی مانند «آپوپتوز» (Apoptosis) یا مرگ برنامهریزیشده سلول، شواهد نشان میدهد کاریوپتوز میتواند توضیح بهتری برای میزان گسترده مرگ نورونها در بیماریهای زوال عصبی ارائه کند.
بررسی هزاران سلول مغزی انسان
برای رسیدن به این نتیجه، پژوهشگران حدود سه هزار سلول مغزی را از نمونههای بافتی ۲۸ نفر که به آلزایمر پیشرفته یا زوال عقل پیشانیـگیجگاهی مبتلا بودند، بررسی کردند. سپس با استفاده از الگوریتمهای محاسباتی، الگوهای مختلف مرگ سلولی را در این نمونهها شناسایی کردند.
نتایج نشان داد نشانههای کاریوپتوز در حدود ۳۵ درصد سلولهای قشر پیشانی مغز افراد مبتلا به آلزایمر دیده میشود؛ در حالی که این رقم در افراد سالم سالمند حدود ۱۵ درصد بود. این اختلاف قابل توجه نشان میدهد این سازوکار احتمالاً نقش مهمی در پیشرفت بیماری ایفا میکند.
پژوهشگران معتقدند مشاهده این تفاوت در نمونههای انسانی، اهمیت یافتههای جدید را افزایش میدهد و نشان میدهد این فرآیند تنها یک پدیده آزمایشگاهی نیست، بلکه در مغز بیماران نیز رخ میدهد.
وقتی پروتئینهای سمی به هسته حمله میکنند
یکی از مهمترین یافتههای این پژوهش، روشن شدن زنجیره رویدادهایی بود که به آغاز کاریوپتوز منجر میشود.
به گفته پژوهشگران، زمانی که پروتئینهای آسیبدیده یا بدشکل درون نورونها تجمع پیدا میکنند، بهتدریج پایداری غشای خارجی هسته را بر هم میزنند. این غشا مانند پوششی محافظ، ماده ژنتیکی سلول را در بر میگیرد و سلامت آن برای ادامه فعالیت سلول ضروری است.
با آسیب دیدن این غشا، هسته کوچکتر میشود، ساختار خود را از دست میدهد و سرانجام متلاشی میشود. در این مرحله سلول دیگر قادر به تنظیم فعالیتهای حیاتی خود نیست و مسیر نابودی آن آغاز میشود.
پژوهشگران این فشار ناشی از تجمع پروتئینهای آسیبزا را «استرس پروتئوتوکسیک» (Proteotoxic Stress) مینامند؛ وضعیتی که در بسیاری از بیماریهای تحلیلبرنده عصبی مشاهده میشود.
کلید کنترل این فرآیند در یک مسیر مولکولی
پژوهشگران علاوه بر شناسایی این مسیر، مولکولهایی را نیز پیدا کردند که به نظر میرسد نقش تنظیمکننده در این فرآیند دارند.
آنها روی گروهی از آنزیمها به نام «کینازها» (Kinases) تمرکز کردند؛ مولکولهایی که مانند کلیدهای روشن و خاموش، بسیاری از واکنشهای سلولی را کنترل میکنند.
آزمایشها روی نورونهای موش نشان داد مهار برخی از این کینازها میتواند نشانههای کاریوپتوز را کاهش دهد. در میان آنها، برهمکنش میان آنزیم «پی۳۸ مپ کیناز» (p۳۸ MAP kinase) و پروتئین «لامین بی۱» (LaminB۱) بیش از سایر عوامل توجه پژوهشگران را جلب کرد.
لامین بی۱ یکی از اجزای اصلی اسکلت هسته سلول است و به حفظ شکل و استحکام آن کمک میکند. نتایج نشان داد اختلال در عملکرد این پروتئین احتمالاً یکی از عوامل اصلی فروپاشی هسته در جریان کاریوپتوز است.
درمانی که شاید بتواند زمان بخرد
این یافته به معنای دستیابی به درمان قطعی آلزایمر نیست، اما میتواند مسیر تازهای برای توسعه داروهای آینده ایجاد کند.
بیشتر درمانهای در حال توسعه تلاش میکنند تجمع پروتئینهای آسیبزا را کاهش دهند یا از تشکیل آنها جلوگیری کنند. اما اگر بتوان روند مرگ نورونها را نیز همزمان کند کرد، شاید سلولهای مغزی مدت بیشتری زنده بمانند و فرصت بیشتری برای اثرگذاری سایر درمانها فراهم شود.
به همین دلیل، هدف قرار دادن مسیر کاریوپتوز میتواند به عنوان یک راهبرد مکمل در کنار درمانهای دیگر مورد استفاده قرار گیرد.
کشفی که تنها به آلزایمر محدود نیست
اهمیت این یافته تنها به بیماری آلزایمر ختم نمیشود. تجمع پروتئینهای سمی یکی از ویژگیهای مشترک بسیاری از بیماریهای تحلیلبرنده عصبی است؛ از جمله زوال عقل پیشانیـگیجگاهی و «اسکلروز جانبی آمیوتروفیک» (Amyotrophic Lateral Sclerosis یا ALS).
اگر پژوهشهای آینده نشان دهند کاریوپتوز در این بیماریها نیز نقش مشابهی دارد، ممکن است بتوان با هدف قرار دادن یک مسیر مشترک، راهکارهای درمانی گستردهتری برای بیماریهای مختلف دستگاه عصبی طراحی کرد.
این موضوع اهمیت کشف جدید را فراتر از یک بیماری خاص قرار میدهد و میتواند نگاه پژوهشگران را به سازوکار مرگ نورونها تغییر دهد.
گام بعدی پژوهشگران چیست؟
تیم پژوهشی اکنون در تلاش است روشهایی طراحی کند که بتوانند برهمکنش میان p۳۸ MAP kinase و LaminB۱ را بهطور اختصاصی در سلولهای انسانی هدف قرار دهند.
چنین رویکردی هنوز در مراحل اولیه پژوهش قرار دارد و برای تبدیل شدن به یک درمان قابل استفاده، باید آزمایشهای بیشتری روی مدلهای حیوانی و سپس کارآزماییهای بالینی انجام شود؛ بنابراین تا کاربرد بالینی این یافته هنوز فاصله وجود دارد.
با این حال، پژوهشگران معتقدند شناسایی دقیق مسیرهای مولکولی مرگ سلولهای مغزی، یکی از مهمترین پیشنیازهای توسعه درمانهای مؤثر برای بیماریهای زوال عصبی است.
چشماندازی تازه برای مقابله با زوال عقل
بیش از یک قرن از شناسایی بیماری آلزایمر میگذرد، اما هنوز بسیاری از سازوکارهای بنیادی آن ناشناخته ماندهاند. کشف کاریوپتوز، تصویر کاملتری از آنچه درون نورونهای در حال مرگ رخ میدهد، ارائه میدهد و نشان میدهد نابودی سلولهای مغزی حاصل مجموعهای پیچیده از رویدادهای مولکولی است.
اگر پژوهشهای آینده بتوانند این مسیر را با موفقیت مهار کنند، شاید بتوان سرعت از دست رفتن نورونها را کاهش داد و فرصت بیشتری برای حفظ عملکرد مغز در اختیار بیماران قرار داد. هرچند این یافته هنوز به درمانی قطعی منجر نشده است، اما میتواند یکی از مهمترین سرنخها برای طراحی نسل جدید داروهای مقابله با آلزایمر و دیگر بیماریهای تحلیلبرنده مغز باشد.
انتهای پیام/
