درمان دیابت نوع ۱ در موشها بدون انسولین یا سرکوب سیستم ایمنی
به گزارش «سایتکدیلی»، در یک پژوهش جدید از دانشکده پزشکی استنفورد، پژوهشگران با استفاده از پیوند ترکیبی سلولهای بنیادی خون و سلولهای جزایر پانکراسِ تولیدکننده انسولین از یک اهداکننده با نمایه ایمنیِ نامنطبق با گیرنده، دیابت نوع ۱ را در موشها معکوس کردند. دیابت نوع ۱ زمانی ایجاد میشود که سیستم ایمنی به اشتباه به سلولهای جزایر پانکراس که انسولین تولید میکنند حمله کرده و آنها را تخریب میکند و در نتیجه، بدن قادر به تنظیم مناسب قند خون نیست.
این رویکرد پیوند دوگانه هم تولید انسولین را بازگرداند و هم سیستم ایمنی را بازآموزی کرد. هیچیک از حیوانات درمانشده به بیماری «پیوند در برابر میزبان» (Graft-versus-host disease) مبتلا نشدند؛ عارضهای خطرناک که در آن سلولهای ایمنی حاصل از سلولهای بنیادی خونیِ اهدایی به بافتهای سالم گیرنده حمله میکنند.
در عین حال، سیستم ایمنی اولیه موشها نیز هدف قرار دادن و تخریب سلولهای جزایر پیوندشده جدید را متوقف کرد. طی شش ماه کامل اجرای آزمایش، این حیوانات به تزریق انسولین یا داروهای سرکوبکننده ایمنی نیاز نداشتند.
«سونگ کیم»، استاد کرسی KM Mulberry و استاد زیستشناسی تکوینی، سالمندشناسی، غدد درونریز و متابولیسم، میگوید: «امکان انتقال این یافتهها به انسان بسیار هیجانانگیز است. گامهای کلیدی در مطالعه ما ــ که به ایجاد حیواناتی با سیستم ایمنی ترکیبی حاوی سلولهایی از هر دو، اهداکننده و گیرنده، منجر میشود ــ هماکنون نیز در درمان سایر بیماریها در محیط بالینی مورد استفاده قرار میگیرد. ما معتقدیم این رویکرد برای افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ یا دیگر بیماریهای خودایمنی، و نیز برای کسانی که به پیوند عضو جامد نیاز دارند، دگرگونکننده خواهد بود».
زمینهسازی
نتایج جدید مستقیما بر مطالعهای در سال ۲۰۲۲ به سرپرستی کیم و همکارانش استوار است. در آن پژوهش پیشین، تیم تحقیقاتی ابتدا با استفاده از سموم، سلولهای تولیدکننده انسولین در پانکراس را حذف کرد و در نتیجه در موشها دیابت ایجاد شد. سپس بیماری را با آمادهسازی حیوانات از طریق یک رژیم پیشپیوند ملایم ــ شامل آنتیبادیهای هدفگیرنده سیستم ایمنی و پرتودرمانی با دوز پایین ــ و بهدنبال آن پیوند سلولهای بنیادی خون و سلولهای جزایر پانکراس از یک اهداکننده نامرتبط، معکوس کردند.
پژوهش کنونی به مسئلهای پیچیدهتر پرداخت: درمان یا پیشگیری از دیابتی که ناشی از خودایمنی است؛ وضعیتی که در آن سیستم ایمنی به طور خودبهخودی سلولهای جزایر [پانکراس]خود فرد را تخریب میکند. در انسان، این وضعیت دیابت نوع ۱ نامیده میشود. برخلاف مطالعه دیابت القاشده ــ که هدف پژوهشگران جلوگیری از رد سلولهای جزایر [پانکراس]اهدایی توسط سیستم ایمنی گیرنده بود ــ در موشهای مبتلا به خودایمنی، سلولهای جزایر پانکراس پیوندی با دو تهدید مواجهاند: نهتنها برای بدن بیگانهاند بلکه در معرض حمله خودایمنی از سوی سیستم ایمنی گمراهی هستند که صرفنظر از منشأ سلولها، مصمم به نابودی سلولهای جزایر [پانکراس] است.
کیم میگوید: «همانند دیابت نوع ۱ در انسان، دیابتی که در این موشها رخ میدهد ناشی از سیستم ایمنیای است که به طور خودبهخودی به سلولهای بتای تولیدکننده انسولین در جزایر پانکراس حمله میکند. ما باید نه تنها [سلولهای] از دسترفته جزایر پانکراس را جایگزین کنیم، بلکه سیستم ایمنی گیرنده را نیز بازتنظیم کنیم تا از تخریب مداوم سلولهای جزایر [پانکراس] جلوگیری شود. ایجاد یک سیستم ایمنی ترکیبی هر دو هدف را محقق میکند».
با این حال متاسفانه، ویژگیهای ذاتیای که به دیابت خودایمنی در این موشها منجر میشود، آنها را برای آمادهسازی جهت پیوند موفق سلولهای بنیادی خون نیز چالشبرانگیزتر میکند.
راه حلی که پژوهشگران یافتند نسبتا ساده بود: «باگچاندانی» (نویسنده نخست مقاله) و «استفان راموس»، پژوهشگر پسادکتری و از نویسندگان همکار، یک داروی مورد استفاده در درمان بیماریهای خودایمنی را به رژیم پیشپیوندی که در سال ۲۰۲۲ معرفی شده بود افزودند. انجام این کار و سپس پیوند سلولهای بنیادی خون، به ایجاد سیستم ایمنیای متشکل از سلولهای اهداکننده و گیرنده انجامید و از بروز دیابت نوع ۱ در ۱۹ مورد از ۱۹ حیوان جلوگیری کرد. افزون بر این، ۹ موش از ۹ موشی که به دیابت نوع ۱ طولانیمدت مبتلا شده بودند، با پیوند ترکیبی سلولهای بنیادی خون و سلولهای جزایر پانکراس درمان شدند.
از آنجا که آنتیبادیها، داروها و پرتودرمانی با دوز پایینی که به موشها داده شد هماکنون در محیط بالینی برای پیوند سلولهای بنیادی خون استفاده میشود، پژوهشگران معتقدند انتقال این رویکرد به افراد مبتلا به دیابت نوع ۱ گام منطقی بعدی است.
خاستگاه این مفهوم
این پژوهش بر پایه کار «ساموئل استروبر»، استاد فقید ایمونولوژی و روماتولوژی، و همکارانش ــ از جمله «جودیت شیزورو»، استاد پزشکی و از نویسندگان همکار این پژوهش ــ بنا شده است. آنان و دیگر پژوهشگران استنفورد نشان داده بودند که پیوند مغز استخوان از یک اهداکننده انسانی با تطابق ایمنی جزئی، امکان شکلگیری یک سیستم ایمنی ترکیبی در گیرنده و پذیرش بلندمدت پیوند کلیه از همان اهداکننده را فراهم میکند. در برخی موارد، استروبر و همکارانش نشان دادند که عملکرد کلیه پیوندی برای دههها بدون نیاز به داروهای سرکوبکننده رد پیوند ادامه یافته است.
پیوند سلولهای بنیادی خون میتواند برای درمان سرطانهای خون و سیستم ایمنی مانند لوسمی و لنفوم به کار رود. اما در این شرایط، دوزهای بالای داروهای شیمیدرمانی و پرتودرمانی مورد نیاز برای درمان سرطان و جایگزینی سیستم خونساز و ایمنی گیرنده، اغلب به عوارض جانبی شدید منجر میشود. «شیزورو» و همکارانش رویکردی ایمنتر و ملایمتر برای آمادهسازی گیرندگان مبتلا به بیماریهای غیرسرطانی مانند دیابت نوع ۱ جهت پیوند سلولهای بنیادی خون اهدایی طراحی کردهاند؛ به این صورت که مغز استخوان آنها را تنها به اندازهای تضعیف میکنند که فضای لازم برای استقرار و تکامل سلولهای بنیادی خون اهدایی فراهم شود.
«شیزورو» میگوید: «بر اساس سالها پژوهش بنیادی توسط ما و دیگران، میدانیم که پیوند سلولهای بنیادی خون میتواند برای طیف گستردهای از بیماریهای خودایمنی نیز مفید باشد. چالش این بوده است که یک فرایند پیشدرمانی کمخطرتر طراحی کنیم تا ریسک آن به حدی کاهش یابد که بیمارانی که از یک نقص خودایمنی رنج میبرند ــ و ممکن است بیماریشان فورا تهدیدکننده زندگی نباشد ــ با اطمینان خاطر این درمان را بپذیرند».
کیم میگوید: «اکنون میدانیم که سلولهای بنیادی خونی اهدایی، سیستم ایمنی حیوان گیرنده را بازآموزی میکنند تا نه تنها سلولهای اهدایی جزایر پانکراس را بپذیرد، بلکه به بافتهای سالم خود، از جمله [بافتهای] جزایر پانکراس، حمله نکند. در مقابل، سلولهای بنیادی خونی اهدایی و سیستم ایمنی حاصل از آنها نیز میآموزند که به بافتهای گیرنده حمله نکنند و بدین ترتیب میتوان از بیماری «پیوند در برابر میزبان» جلوگیری کرد».
گامهای بعدی
با این حال، چالشهایی برای بهکارگیری این رویکرد در درمان دیابت نوع ۱ باقی است. سلولهای جزایر پانکراس تنها پس از مرگ اهداکننده قابل تهیهاند و سلولهای بنیادی خونی نیز باید از همان فردی تأمین شوند که سلولهای جزایر پانکراس از او گرفته شده است. همچنین مشخص نیست که آیا تعداد سلولهای جزایر پانکراس که معمولا از یک اهداکننده جدا میشود برای معکوس کردن دیابت نوع ۱ تثبیتشده کافی است یا خیر.
با این وجود، پژوهشگران در حال کار بر روی راهحلهایی هستند؛ از جمله تولید تعداد زیادی سلول جزایر پانکراس در آزمایشگاه از سلولهای بنیادی پرتوان انسانی یا یافتن روشهایی برای افزایش کارکرد و بقای سلولهای اهدایی جزایر پانکراس پس از پیوند.
علاوه بر دیابت، کیم، شیزورو و همکارانشان انتظار دارند که رویکرد پیششرط سازی ملایمتری که توسعه دادهاند بتواند پیوند سلولهای بنیادی را به درمانی عملی برای بیماریهای خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید و لوپوس و اختلالات خونی غیرسرطانی مانند کمخونی داسیشکل ــ که روشهای کنونی پیوند سلولهای بنیادی در آن همچنان نامساعد است ــ یا برای پیوند اعضای جامد نامنطبق تبدیل کند.
کیم میگوید: «توانایی بازتنظیم ایمن سیستم ایمنی برای امکانپذیر ساختن جایگزینی پایدار عضو میتواند به سرعت به پیشرفتهای بزرگ پزشکی منجر شود».
انتهای پیام/
